Uống cà phê hàng ngày có làm bạn nghiện caffeine?

CFRR – Caffeine là chất được quan tâm nhiều nhất trong cà phê

Trong cà phê, caffeine được xem như là một chất kích thích thần kinh trung ương và trao đổi chất, được sử dụng cả về mặt giải trí và y tế để giảm bớt sự kiệt sức thể chất, thiết lập lại sự tỉnh táo tinh thần khi xảy ra tình trạng yếu hoặc buồn ngủ bất thường (Anonymous, 2016). 

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) từ lâu đã đưa caffeine vào danh sách các chất kích thích tâm thần gây ra chứng cai nghiện hoặc rối loại lệ thuộc trong ICD-10. Caffeine là một trong những chất kích thích thần kinh và hệ thần kinh trung ương (CNS) được tiêu thụ nhiều nhất trên thế giới (Nehlig và cộng sự, 1992). Không giống như những chất hướng thần khác, caffeine là chất được hợp pháp và không bị kiểm soát ở hầu hết các nơi trên thế giới (Majithia, 2007). 

Năm 1819, lần đầu tiên nhà khoa học người Đức Friedlieb Ferdinand Runge đã phân lập được caffeine tương đối nguyên chất, ông gọi nó là “Kaffebase” (tức là bazơ tồn tại trong cà phê) (Runge, 1820). Mặt khác, vào năm 1827, M. Oudry đã phân lập được “theine” từ trà (Oudry, 1827), tuy nhiên sau đó Mulder (1838) và Carl Jobst (1838) đã xác nhận rằng theine thực sự là caffeine. Hermann Emil Fischer là nhà hóa học người Đức đầu tiên tổng hợp caffeine từ các thành phần hóa học của nó và xác định công thức cấu trúc của nó vào năm 1985 và 1987. Để ghi nhận công trình của mình, Fischer đã được trao giải thưởng Nobel năm 1902. Caffeine là một alkaloid xanthine xuất hiện tự nhiên trong khoảng 60 loài thực vật, trong đó hạt ca cao, hạt kola, lá trà và hạt cà phê được hiểu rõ nhất. Các nguồn caffeine tự nhiên khác bao gồm yerba mate, guarana berry, guayusa và yaupon holly. Caffeine đôi khi được gọi là guaranine khi được tìm thấy trong guarana, mateine khi được tìm thấy trong mate và theine khi được tìm thấy trong trà (Anonymous, 2016).

Caffeine trong các loại đồ uống

Hàm lượng caffeine trong các loại thức uống cà phê

Cà phê espresso là loại thức uống có hàm lượng caffeine gần như là cao nhất (253.4mg/100ml), sau đó Turkish (166.5mg/100ml), Moka (152.4mg/100ml), Electric dripper (111.8mg/100ml), cold brew (85mg/100ml) và thấp nhất là cà phê túi lọc (42mg/100ml)

Mức độ tiêu thụ caffeine

Tiêu thụ cà phê khác nhau phần lớn giữa các quốc gia khác nhau. Mức tiêu thụ cao nhất (hơn 10kg/người/năm) ở Scandinavia, Áo và Hà Lan. Ở các nước châu Âu, mức tiêu thụ cà phê dao động từ 6-9kg/người/năm, tiêu thụ ở mức thấp hơn ở Mỹ và Ý (dưới 5kg/người/năm). Hàm lượng caffeine trong tách cà phê còn phụ thuộc vào phương pháp pha chế (đun sôi, cà phê espresso, phin lọc hoặc cà phê hòa tan), loại cà phê arabica hay robusta (D’Amicis và Viani, 1993; Debry, 1994). 

Ở quán cà phê, ước tính lượng tiêu thụ caffeine là 76mg/ người/ ngày nhưng lên đến 210-238mg/ngày ở Hoa Kỳ và Canada, hơn 400mg/ người/ngày ở Thụy Điển và Phần Lan, nơi mà caffeine chỉ đến từ cà phê (Viani,1993, 1996; Debry, 1994; Barone and Roberts, 1996). Ở Anh, 72% lượng caffeine được tiêu thụ đến từ trà (Debry, 1994). Ở người trưởng thành tại Mỹ đạt từ 2.4 – 4.0mg/kg (170-300mg) (Barone và Roberts, 1996). Ở trẻ em, nước giải khát chiếm 55%, thực phẩm và đồ uống sô cô la chiếm 35%-40% và trà từ 6-10% tổng lượng caffeine (Ellison và cộng sự, 1995). 

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã công nhận caffeine là chất an toàn (GRAS) (Cheeseman, 2010). Caffeine hiếm khi được coi là một chất nguy hiểm. Việc sử dụng caffeine trên toàn thế giới đã được đánh giá ở mức 120.000 tấn mỗi năm, khiến nó trở thành chất kích thích thần kinh nổi tiếng nhất thế giới (Anonymous, 2016). Tại Hoa Kỳ, 87% thanh niên và người lớn thường xuyên uống caffeine, với những người trưởng thành tiêu thụ caffeine trung bình khoảng 280mg mỗi ngày (Frary và cộng sự, 2005; Barone và cộng sự, 1996).

Tác dụng dược lý và sinh lý của caffeine

Quá trình chuyển hóa caffeine

Hệ thống enzyme Cytochrom (CYP) P450 oxidase chủ yếu tham gia vào quá trình chuyển hóa caffeine. Quá trình trao đổi chất này liên quan đến việc chuyển đổi caffeine bởi isozyme CYP1A2 thành ba dimethylxanthines (Coelho và cộng sự, 2015), bao gồm paraxanthine (72%), theobromine (20%) và theophylline (8%) (Fredholm, 2011) mỗi loại đều có tác dụng riêng đối với cơ thể người như sau:

• Paraxanthine: Tăng quá trình phân giải mỡ, dẫn đến tăng nồng độ glycerol và axit béo tự do trong huyết tương.
• Theobromine: Làm giãn mạch máu và tăng lượng nước tiểu. Ngoài ra, theobromine còn là alkaloid chính trong hạt ca cao.
• Theophylline: Làm giãn cơ trơn của phế quản và được sử dụng để điều trị bệnh hen suyễn. 

Caffeine được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, với 99% được hấp thụ trong vòng 45 phút sau khi uống (Liguori và cộng sự, 1997). Nồng độ đỉnh trong huyết tương diễn ra trong khoảng từ 15 đến 120 phút sau khi uống. Sự thay đổi lớn về thời gian này có thể là do sự thay đổi về thời gian làm rỗng dạ dày và sự hiện diện của các thành phần dinh dưỡng khác, chẳng hạn như chất xơ (James, 1990). Sau khi caffeine được hấp thụ, dường như không có tác động đầu tiên đến gan (Vanderveen và cộng sự, 2001). Caffeine có thời gian bán hủy sinh lý từ 3,5 đến 6 giờ (Aranda, 1979). Tác động sinh lý của nó được nhìn thấy trong vòng chưa đầy 1 giờ (Parsons, 1978). 

Caffeine củng cố hệ thống cảm giác trước tiên ở các cấp độ cao hơn, mang lại sự nhạy bén, suy nghĩ nhanh hơn và rõ ràng hơn, tăng cường sự tập trung và phối hợp cơ thể tốt hơn (Bolton và cộng sự, 1981). Khi đã vào bên trong cơ thể, nó có tác dụng hóa học khó tin, nó có thể mang lại tác động chống lại một số bệnh (Cano-Marquina và cộng sự, 2013), bao gồm bệnh Parkinson (PD), bệnh alzheimer (Qi và cộng sự, 2014) và một số loại ung thư. Một phân tích tổng hợp đã suy luận rằng bệnh tim mạch, chẳng hạn như bệnh động mạch vành và đột quỵ, khó xảy ra hơn nếu uống từ 3 đến 5 tách cà phê mỗi ngày (Ding và cộng sự, 2014). 

Caffeine gây mất ngủ đã được công nhận rõ ràng. Nó làm giảm giấc ngủ sóng chậm (SWS) cũng như có thể làm giảm giấc ngủ REM trong phần đầu và phần sau của chu kỳ giấc ngủ tương ứng (Nicholson và cộng sự, 1980). Uống caffeine ngay trước khi đi ngủ hoặc suốt cả ngày đã được chứng minh là có thể trì hoãn việc bắt đầu giấc ngủ, giảm tổng thời gian ngủ và thay đổi các giai đoạn thông thường của giấc ngủ. Trên thực tế, sự gián đoạn giấc ngủ do caffeine gây ra là cực kỳ nghiêm trọng đối với những người không sử dụng caffeine thường xuyên. Mặc dù có bằng chứng về khả năng dung nạp một số tác động gây rối loạn giấc ngủ của Caffeine, nhưng khả năng dung nạp hoàn toàn có thể không xảy ra và do đó, những người tiêu thụ caffeine theo thói quen dễ bị khó ngủ do caffeine gây ra (Graham và cộng sự, 2007).

Các triệu chứng của ngộ độc caffeine

Trong các khuyến cáo của FDA (Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ), và EFSA (Bộ Y tế Canada và cơ quan an toàn thực phẩm Châu Âu) đều xác định rằng tổng hàm lượng caffeine hàng ngày là dưới 400mg không có nguy cơ gây hại nghiêm trọng nào cho người lớn, đối với trẻ em và thanh thiếu niên không vượt quá 2.5mg/kg, đối với phụ nữ có thai an toàn ở mức 200mg.

Quá liều caffeine có thể dẫn đến tình trạng kích thích quá mức hệ thần kinh trung ương được gọi là nhiễm độc caffeine (APA, 1994). Tình trạng này thường xảy ra, ngay sau khi uống nhiều caffeine, vượt quá số lượng có trong đồ uống chứa caffeine thông thường (ví dụ: hơn 400 đến 500mg cùng một lúc).

Các triệu chứng của ngộ độc caffeine thực tế giống với các triệu chứng của quá liều các chất kích thích khác, chẳng hạn như bồn chồn, lo lắng, phấn khích, mất ngủ, đi tiểu nhiều, rối loạn tiêu hóa, co giật cơ, suy nghĩ và nói lan man, cáu kỉnh, bất thường hoặc nhịp tim nhanh và kích động tâm thần vận động (Saito, 2013). Trong trường hợp dùng quá liều lượng lớn hơn nhiều sẽ dẫn đến hưng cảm, trầm cảm, mất khả năng phán đoán, mất phương hướng, ảo tưởng, ảo giác hoặc rối loạn tâm thần có thể xảy ra và tiêu cơ vân có thể bị kích động (Verkhratsky, 2005). Quá liều lượng lớn thậm chí có thể gây tử vong (Holmgren và cộng sự, 2004)

LD50 (liều gây chết người, 50%) của caffeine ở người phụ thuộc vào độ nhạy cảm của từng cá nhân, nhưng được đánh giá là từ 150 đến 200 mg cho mỗi kg khối lượng cơ thể (tức là 75 đến 100 tách cà phê cho người lớn 70 kg) (Peters, 1967). Nhiều trường hợp tử vong đã xảy ra do dùng quá liều các chất bổ sung caffeine dạng bột sẵn có, mà lượng gây chết người được đánh giá không chính xác là một muỗng canh (Carpenter, 2015). Liều gây chết người thấp hơn ở những người có khả năng chuyển hóa caffeine bị suy yếu do yếu tố di truyền hoặc bệnh gan mãn tính (Rodopoulos và cộng sự, 1995).

Nghiện caffeine và phụ thuộc

Caffeine và adenosine có cấu trúc gần nhau như hình bên dưới

Caffeine có thể hoạt động theo cách tương tự trong não và nó cũng có thể ngăn chặn các thụ thể adenosine trong tế bào não. Tác dụng kích thích của caffeine phần lớn là do sự ngăn chặn các thụ thể adenosine này (Ribeiro và cộng sự, 2010). Bởi vì nếu không có tác dụng đối kháng này, adenosine sẽ có thể liên kết với các thụ thể adenosine và sẽ kích hoạt phản ứng của tế bào, cuối cùng dẫn đến buồn ngủ nhiều hơn. Kết quả là, caffeine tạm thời ngăn ngừa hoặc giảm buồn ngủ và do đó duy trì hoặc phục hồi sự tỉnh táo (Sehgal và cộng sự, 2011)

Uống caffeine thường xuyên có thể ảnh hưởng đến hóa học và hoạt động của não. Lý do chính đằng sau điều này là do các thụ thể adenosine thường xuyên bị caffeine đối kháng, cơ thể con người tạo ra các thụ thể adenosine bổ sung để quản lý sự thay đổi. Do đó, các thụ thể được tạo ra thêm có thể cần nhiều caffeine hơn. Do đó, đột nhiên khi ngừng cung cấp caffeine, các triệu chứng cai nghiện như mệt mỏi và khó chịu xuất hiện do cơ thể có thêm các thụ thể adenosine không bị chặn (Griffiths và cộng sự, 1990; Petre, 2017).

Như các nhà nghiên cứu đã chỉ ra, việc thiếu tính đối kháng đã đề cập trước đó không phải là vấn đề duy nhất. Phát hiện của một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng mức độ dopamine cũng tăng nhẹ do tiêu thụ caffeine, điều này cuối cùng có thể dẫn đến một phiên bản hưng phấn nhẹ giống như trải nghiệm của người dùng thuốc gây nghiện mạnh như cocaine (Anonymous, 2017). Việc sử dụng caffeine thường xuyên có thể gây ra sự phụ thuộc nhẹ về thể chất. Một lý do khác để uống cà phê nhiều lần là nó tạo ra cảm giác tích cực (Satel, 2006). 

WHO xác định nghiện caffeine là một chứng rối loạn thực sự (Meredith và cộng sự, 2013; APA, 2013). Quá trình chẩn đoán hội chứng nghiện caffeine được công nhận bởi Phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe liên quan, sửa đổi lần thứ 10 (ICD-10) do WHO phát triển. Rối loạn này bao gồm một tập hợp các hiện tượng hành vi, nhận thức và sinh lý thực sự phát triển sau khi sử dụng thường xuyên chất gây nghiện (tức là caffeine). Hơn nữa, rối loạn này cũng liên quan đến sự thôi thúc mạnh mẽ để sử dụng chất đó, sử dụng không kiểm soát, tiếp tục sử dụng ngay cả sau những hậu quả bất lợi, tăng khả năng chịu đựng, đôi khi rơi vào trạng thái cai nghiện về thể chất (WHO, 1992). 

Cai nghiện caffeine

Caffeine có thể gây ra một loại nghiện nhẹ, liên quan đến các triệu chứng cai nghiện như buồn ngủ, đau đầu, khó chịu, v.v. khi một cá nhân bỏ sử dụng caffeine sau khi tiêu thụ hàng ngày (Malenka và cộng sự, 2009; Juliano và cộng sự, 2004). 

Tùy thuộc vào từng cá nhân, các triệu chứng cai nghiện thông thường bao gồm đau đầu, mệt mỏi, thiếu tập trung và thậm chí là lo lắng. Các triệu chứng này lên đến đỉnh điểm vào khoảng 36 giờ và kéo dài đến 1 tuần sau khi thiếu caffeine. Hệ thống cai nghiện của cơ thể có thể giảm thông qua điều chỉnh liều lượng hoặc thông qua thuốc giảm đau (Persad, 2011; Greenwood, 2015).

Có nhiều triệu chứng gặp phải khi ngừng caffeine. Không phải ai cũng sẽ trải qua tất cả các triệu chứng này. Một số có thể cảm thấy đau đầu và uể oải, một số người khác có thể có nhiều triệu chứng khiến cuộc sống trở nên khó khăn trong vài tuần. Các triệu chứng cai nghiện được báo cáo phổ biến nhất là nhức đầu, mệt mỏi, buồn ngủ, tâm trạng khó chịu, trầm cảm, buồn nôn, đau cơ và suy giảm khả năng nhận thức hoặc hành vi (Anonymous, 2016). 

Việc ngừng caffeine đã được ghi nhận là gây ra tình trạng đau khổ đáng kể về mặt lâm sàng trong hoạt động hàng ngày. Người ta thấy rằng trong một thí nghiệm đánh giá cai caffeine, 73% cá nhân đáp ứng các tiêu chí về sự phụ thuộc chất DSM-IV vào caffeine đã báo cáo sự suy giảm chức năng trong các hoạt động bình thường trong giai đoạn cai nghiện thử nghiệm. Một nghiên cứu thử nghiệm với các cá nhân trong cộng đồng nói chung đã chỉ ra rằng, 52% cá nhân trong cộng đồng nói chung có lượng caffeine trung bình là 260 mg mỗi ngày cho biết họ bị đau đầu từ trung bình đến nặng và 8 đến 11% cho thấy chứng trầm cảm, lo lắng và mệt mỏi. Một nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng, 45% cá nhân trải qua cơn đau đầu lan tỏa, đau nhói, báo cáo các hội chứng như buồn nôn và ốm yếu (Juliano và cộng sự, 2004; Anonymous, 2016). Không có cùng loại triệu chứng và mức độ nghiêm trọng đã được tìm thấy khi cai caffeine, nhưng có sự khác biệt đáng kể giữa các cá nhân. 

Hội chứng cai caffeine xảy ra một cách có trật tự. Các triệu chứng bắt đầu từ 12 đến 24 giờ sau khi kiêng uống caffeine. Tuy nhiên, sự xuất hiện của triệu chứng muộn nhất là 36 giờ cũng đã được quan sát thấy. Cường độ cao nhất của các triệu chứng đã được tìm thấy xảy ra từ 20 đến 48 giờ sau khi cai nghiện. Các triệu chứng cai nghiện xảy ra, thường trong khoảng thời gian từ 2 ngày đến 1 tuần. Tuy nhiên, các triệu chứng đã được báo cáo trong thời gian dài hơn đối với một số đối tượng (MHD, 2016; Anonymous, 2016).

Kết luận

Cà phê đã trở thành loại thức uống có hương vị đặc trưng phổ biến trên toàn thế giới, bên cạnh đó uống cà phê còn có tác dụng tăng khả năng tập trung, hạn chế được một số bệnh về tim mạch, bệnh alzheimer, parkinson, đột quỵ và một số loại ung thư. Tuy nhiên, dùng quá liều caffeine (650mg/ngày) sẽ gây nên hội chứng nghiện caffeine. Người dùng cà phê cũng chỉ nên tiêu thụ caffeine vào những thời điểm thích hợp và ở một mức hợp lý với cơ thể mỗi người để đảm bảo không bị ảnh hưởng tới sức khỏe của mình.

Nguồn tham khảo

American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM). American psychiatric association, Washington, DC. 

American Psychiatric Association (2013) Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5®). American Psychiatric Publishing, Washington, DC 

Anonymous (2016.) Caffeine. 

Anonymous (2016) About the caffeine molecule. 

Anonymous (2016) Caffeine cognopedia. 

Anonymous (2016) Caffeine content of popular drinks. 

Anonymous (2016) Caffeine dependence. 

Anonymous (2016) Caffeine withdrawal symptoms: Top fifteen. 

Anonymous (2016) Caffeine. 

Anonymous (2016) Dealing with caffeine withdrawal. 

Anonymous (2016) Hermann Emil Fischer. 

Anonymous (2016) The Nobel prize in chemistry 1902. 

Anonymous (2017) Caffeine Addiction Facts: How Addictive is Coffee vs. Cocaine? 

Aranda JV, Cook CE, Gorman W, Collinge JM, Loughnan PM, et al. (1979) Pharmacokinetic profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea. The Journal of pediatrics 94: 663-668. 

Aranda JV, Sitar DS, Parsons WD, Loughnan PM, Neims AH (1976) Pharmacokinetic aspects of theophylline in premature newborns. N Engl J Med 295: 413-416. 

Barone JJ, Roberts HR (1996) Caffeine consumption. Food Chem Toxicol 34: 119-129. 

Bolton S, Null G (1981) Caffeine: Psychological effects, use and abuse. Orthomolecular Psychiatry 10: 202-211. 

Cano-Marquina A, Tarín JJ, Cano A (2013) The impact of coffee on health. Maturitas 75: 7-21. 

Carpenter M (2015) Caffeine powder poses deadly risks. New York Times. 

Cheeseman M (2010) Notice of GRAS Exemption Claim for Use of Caffeine in Alcoholic Beverages. 

Coca-cola (2016) Coca-cola ingredients and nutritional information. 

Coelho A, Fraichard S, Le Goff G, Faure P, Artur Y, et al. (2015) Cytochrome P450-dependent metabolism of caffeine in Drosophila melanogaster. PloS one 10: e0117328. 

Ding M, Bhupathiraju SN, Satija A, van Dam RM, Hu FB (2014) Long-term coffee consumption and risk of cardiovascular disease: A systematic review and a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation 129: 643-159 

Frary CD, Johnson RK, Wang MQ (2005) Food sources and intakes of caffeine in the diets of persons in the United States. J Am Diet Assoc 105: 110-113. 

Fredholm BE (2011) Handbook of Experimental Pharmacology: Methylxanthines. Sweden: Springer. 

Graham AW, Schultz TK (2007) Principles of addiction medicine. (3rd edn.), American Society of Addiction Medicine, Washington, DC. 

Greenwood B (2015) How long to get energy back after quitting caffeine? 

Griffiths RR (2016) Addictive properties of caffeine. 

Griffiths RR, Evans SM, Heishman SJ, Preston KL, Sannerud CA, et al. (1990) Low-dose caffeine discrimination in humans. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 252: 970-978. 

Holmgren P, Nordén-Pettersson L, Ahlner J (2004) Caffeine fatalities – four case reports. Forensic Science International 139: 71-73. 

Hughes JR, Oliveto AH, Bickel WK, Higgins ST, Badger GJ (1993) Caffeine self-administration and withdrawal: incidence, individual differences and interrelationships. Drug and Alcohol Dependence 32: 239-246. 

Iancu I, Olmer A, Strous RD (2006) Caffeinism: History, clinical features, diagnosis, and treatment. In: Caffeine and Activation Theory: Effects on Health and Behavior. CRC Press. 

James JE (1990) The influence of user status and anxious disposition on the hypertensive effects of caffeine. Int J Psychophysiol 10: 171-179. 

Jobst C (1838) Thein identisch mit Caffein [Theine is identical to caffeine]. Annalen der Pharmacie 25: 63-66. 

Juliana dePaula and Adriana Farah. 2019. Caffeine Consumption through Coffee: Content in the Beverage, Metabolism, Health Benefits and Risks. 

Juliano LM, Griffiths RR (2004) A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology (Berl) 176: 1-29. 

Liguori A, Hughes JR, Grass JA (1997) Absorption and subjective effects of caffeine from coffee, cola and capsules. Pharmacol Biochem Behav 58:721- 726. 

Majithia N (2007) Caffeine: Understanding the world’s most popular psychoactive drug. 

Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009) Chapter 15: Reinforcement and addictive disorders. In: Molecular neuropharmacology: A foundation for clinical neuroscience (2nd edn.), McGraw-Hill Medical, New York. 

Md. Sahab Uddin, Mohammad Abu Sufian, Md. Farhad Hossain, Md. Tanvir Kabir, Md. Tanjir Islam, Md. Mosiqur Rahman and Md. Rajdoula Rafe. 2017. Neuropsychological Effects of Caffeine: Is Caffeine Addictive?

Mental health daily (2016) Caffeine withdrawal symptoms: How long do they last? Average timeline varies. 

Mulder GJ (1838) Ueber Theïn und Caffeïn [Concerning theine and caffeine]. Journal für Praktische Chemie 15: 280-284. 

Nehlig A, Daval JL, Debry G (1992) Caffeine and the central nervous system: Mechanisms of action, biochemical, metabolic and psychostimulant effects. Brain Res Rev 17: 139-170. 

Nicholson AN, Stone BM (1980) Heterocyclic amphetamine derivatives and caffeine on sleep in man. British Journal of Clinical Pharmacology 9: 195-203. 

Olorunshola KV, Achie LN (2011) Caffeine alters skeletal muscle contraction by opening of calcium ion channels. Current Research Journal of Biological Sciences 3: 521-525 

Oudry M (1827) Note sur la théine. Nouvelle bibliothèque médicale 1: 477-479. 

Parsons WD, Neims AH (1978) Effect of smoking on caffeine clearance. Clinical Pharmacology & Therapeutics 24: 40-45. 

Persad LAB (2011) Energy drinks and the neurophysiological impact of caffeine. Frontiers in neuroscience 5: 116. 

Peters JM (1967) Factors Affecting Caffeine Toxicity: A Review of the Literature. The Journal of Clinical Pharmacology and the Journal of New Drugs 7: 131-141. 

Petre A (Accessed: 24 March 2017) Are Coffee and Caffeine Addictive? A Critical Look. 

Qi H, Li S (2014) Dose-response meta-analysis on coffee, tea and caffeine consumption with risk of Parkinson’s disease. Geriatr Gerontol Int 14: 430-439.

Ribeiro JA, Sebastião AM (2010) Caffeine and adenosine. J Alzheimers Dis 20 Suppl 1: S3-15. 

Robertson D, Wade D, Workman R, Woosley RL, Oateshttp JA (1981) Tolerance to the humoral and hemodynamic effects of caffeine in man. The Journal of Clinical Investigation 67: 1111-1117 

Rodopoulos N, Wisén O, Norman A (1995) Caffeine metabolism in patients with chronic liver disease. Scand J Clin Lab Invest 55: 229-242 

Runge FF (1820) Neueste phytochemische Entdeckungen zur Begründung einer wissenschaftlichen phytochemie [Latest phytochemical discoveries for the founding of a scientific phytochemistry]. Berlin G Reimer 1: 144-159. 

Saito G (2013) Caffeine: Is it bad for you to drink 8 shots of espresso once a week?. 

Satel S (2006) Is caffeine addictive?–a review of the literature. Am J Drug Alcohol Abuse 32: 493-502. 

Sehgal A, Mignot E (2011) Genetics of Sleep and Sleep disorders. Cell 146: 194-207. 

Uddin MS, Wali MW, Mamun AA, Asaduzzaman M, Amran MS, et al. (2016) Assessment of risk involved in the combination medicine of paracetamol and caffeine. Journal of Advances in Medical and Pharmaceutical Sciences 5: 1-8 

Vanderveen JE, Armstrong LE, Butterfield GE, Chenoweth WL, Dwyer JT, et al. (2001) Caffeine for the sustainment of mental task performance: Formulations for military operations. National Academy, Washington, DC. 

Veracity D (2005) The hidden dangers of caffeine: How coffee causes exhaustion, fatigue and addiction. 

Verkhratsky A (2005) Physiology and pathophysiology of the calcium store in the endoplasmic reticulum of neurons. Physiol Rev 85: 201-279. 

Winston AP, Hardwick E, Jaberi N (2005) Neuropsychiatric effects of caffeine. Advances in Psychiatric Treatment 11: 432-439. 

World Health Organization (1992) International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. World Health Organization, Geneva. 

World Health Organization (1992) The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: clinical descriptions and diagnostic guidelines. World Health Organization, Geneva. 

World Health Organization (2013) WHO Model List of Essential Medicines.